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【奋斗的我 最美的国】经世致用 方为初心

——药学院李洪林教授十年如一日深耕创新药研究

  稿件来源: 党委宣传部  |   作者:sling  |  摄影:受访者提供  |  编辑:凝聚  |  访问量:16557

    “有一个创新药能做成,解决了部分临床需求问题,造福人类,这就是所有做药人的梦想!”怀着这样的想法,药学院的李洪林教授平日里只对药物研究感兴趣、无暇顾及其他。他的信条简单又坚定:“不去多想,就去做感兴趣的事、有意义的事,这就够了!”

    不过,对于感兴趣的学术方向,他又非常开放,不仅建立了科学计算网络公共平台,免费供国内外同行使用,同时也与各学科专家学习交流,共商合作。

    专注带来的是一系列成就,一心一意钻研创新药的李洪林如今成果颇丰——发表SCI论文150余篇,SCI论文他引3000余次;申请发明专利70余项、PCT专利22项、软件版权8项,已转让临床前候选药物4个;先后负责新药创制重大专项等10余项国家及省部级项目;获得多个省部级以上个人荣誉;参与撰写“十二五”国家重点图书《高等药物化学》及英国剑桥大学出版的本科生教材Chemical Genomics等5部专著的部分章节……

    更振奋人心的是,他“白手起家”建立了一个多学科融合的创新研究团队,历经10年深耕细作与积淀,已经开始收获硕果。


自主研发长效抗糖尿病药物拟进入临床试验

    目前,在中国,II-型糖尿病(T2DM)患者已超1.1亿,约占全球T2DM患者的四分之一。同时,由于高油脂、高蛋白食物摄入多,缺乏锻炼、久坐不动等原因,中青年患者还在迅猛增加,年轻化趋势日益明显。

    与此同时,糖尿病至今还依然无法完全治愈,患者需要终生治疗、控制血糖。如果吃一次药,血糖就可以维持一周,那将大大改善患者的便利性和依从性。针对这一目标,一种新型口服降糖药——二肽基肽酶IV(DPP-4)长效抑制剂近年被研制出来,可以实现一周只吃一次药。与其他降糖药物相比,这种新型降糖药的好处还有很多——不增加体重、不产生低血糖、不引起水肿。但此类长效抗糖尿病药物在世界范围内还不够完善。

    在此背景下,为研制具有我国自主知识产权的创新性长效抗糖尿病药物,中国科学家们迎难而上。李洪林团队与上海药物所李佳团队、蒋华良团队通过深度合作,历经两年时间,发现了结构新颖的长效抗糖尿病候选药物HL-012,可有效满足每周服药一次的临床需求。该成果发表于美国化学会《药物化学》杂志Journal of Medicinal Chemistry,并被选为封面文章,因广受关注而被该杂志网站评为“最受欢迎的文章”(“Most Read Articles”)。

    对李洪林来说,研究成果的“落地”大大重于“发表”。令他感到自豪的是,HL-012的国际专利现已进入包括中国在内的美、欧、日等11个国家实审,其中澳大利亚已经授权。目前,HL-012即将完成全面的临床前研究,预计2019下半年递交IND申请并开展I期临床试验。他期待着HL-012能够早日转化为抗糖尿病药物,给患者带去福音。


源头创新才是由跟随转向引领的关键

    李洪林研发创新药,指向相当清晰,就是面向临床需要。除了长效抗糖尿病候选药物外,针对急性髓细胞白血病(AML),他与钱旭红/徐玉芳教授团队合作研发了成药性好、体内半衰期较长、口服利用度较高、早期安全性好、疗效显著的新型急性髓系白血病候选药物。面对非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中要克服靶向药物耐药的需求,他带领团队研发了结构新颖、安全性好、选择性突出、口服利用度高、药效显著的第三代EGFR靶向候选药物……

    创新药研发在他那里为何能如此高效质优且成果迭出?李洪林的回应是:“源头创新!要判断得很准,把握得很深。”判断要讲方法。拥有化学、计算力学及药学交叉学科背景的李洪林热衷于就药物发现做一些实用的方法与软件。在新药研发中,他始终坚持从优化方法入手,发展计算机辅助药物设计新技术,开展靶标识别和药物发现的基础研究与应用研究。把握则要下苦功。从药物设计、化学合成,到生物测试、药物作用机制,再到药理药效、药物代谢,李洪林带领团队成员把候选药物研究的每一个环节都摸了一遍,铆足劲儿把一块块硬骨头啃下来分析透彻。如此便可进行全局规划,认清方法,使用工具。此时,针对具体的临床问题,便更能拿捏准确,继而实现量体裁衣式的新药研发了。

    如今,在靶标识别和药物发现方面,李洪林已是硕果累累。他与导师蒋华良教授建立了反向对接(TarFisDock)、反向药效团匹配(PharmMapper)、多向药理学预测(ChemMapper)等多种可用于靶标发现与识别的计算化学生物学方法,建立的免费网络公共平台注册用户已达18000余个,影响极为广泛。国内外多个课题组受益于此,发现了一些药物及天然产物的作用靶标。同时,李洪林还在分子对接算法、药效团方法及分子相似性方法等方向,发展了一系列创新方法和拥有自主知识产权的软件。他与蒋华良教授共同发展的药物结合动力学计算方法,更是部分解决了药物体内药效的预测这一难题。

    在药物设计软件方面,李洪林同样致力于自主创新。为了将前期发展的有关创新药研究的方法转化为便于操作的有效工具,他的团队与何高奇老师团队通力合作,历时两年,联合开发了国内首个基于分子三维相似性的药物设计图形软件eSHAFTS。该软件界面友好、易于操作、计算精确度高,涵盖了靶标发现及识别、先导化合物发现及优化等功能,可满足国内外药物发现的计算和研究需要。


博采众长,让团队成员都能实现价值

    “人与人之间的差别其实并不大,重要的是能否沉下心来好好做事情。”在李洪林这儿,有教无类体现得特别鲜明。论起带团队,他有独特的方法,就是让每个人都能实现自己的价值,尽情发挥所长。

    李洪林的团队成员来自不同的学科,从事的是理论、计算、实验相结合的交叉学科研究。团队成员分为计算药物化学组、合成药物化学组与生物药理组,研究方向众多,主要包括药物设计、药物化学、药物筛选和药理药效的方法和应用研究。

    团队里现有40多名研究生,有意思的是,无论他们考研时选择的是什么方向,到了李洪林的团队,第一学期首先都要轮岗。研究生需要把所有岗位都走一圈后,再通过考核和自己的兴趣重新定方向。选定方向后,李洪林就会鼓励研究生成为该方向的专家,他甚至表示,学生毕业时在该领域更应该成为他的老师。

    各有所长、独当一面是李洪林对团队师生的期望,开放心态、通力协作则是团队文化。不仅团队内部讲究协作,李洪林还积极推动团队与其他实验室合作,加强并综合利用各种技术,加快研究速度,发现候选药物,完成药理学评价及作用机制的功能确证。

    李洪林热爱科研,热爱学生。对团队学生的40多个课题,他个个上心,实时跟进。学生只要有需求,他会尽力满足。但李洪林对学生的要求也很严格,在确保学生经济无忧的情况下,要求他们必须全心投入学业,不能出去兼职。“勤奋、专注,每天都有收获,每天都有进步。”“做一个有责任心的人,对自己负责,对家庭、对社会、对国家有用。”这是李洪林对每一个学生的期许。

    大道至简,方法为先;学科交叉,融会贯通。经过10年辛勤耕耘,目标清单中的在研候选药物还将层出不穷,李洪林在创新药研发之路上将继续“咬定青山不放松”。

发布日期:2019年09月16日11时11分
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